Summary:
成都2023年10月24日 /美通社/ -- 人滋養層細胞表面抗原 2（TROP2）在多種實體瘤高表達，是近年來腫瘤領域的熱門靶點，圍繞這一靶點的抗體偶聯藥物（ADC）的研發進展備受關注。在10月20-24日於西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，由科倫博泰和默沙東聯合開發的創新TROP2-ADC（SKB264，MK-2870）用於經治激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）轉移性乳腺癌（mBC）：一項Ⅰ/Ⅱ期單臂、籃子試驗的結果（摘要號：380MO）以口頭報告形式公佈，研究結果證實了SKB264在HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。殷詠梅教授代表研究團隊在會上對研究及其主要結果進行了大會報告。
研究背景
TROP2在HR+/HER2-轉移性乳腺癌中過表達，且被證實與患者的不良預後有關。SKB264是一款精妙設計的靶向TROP2的ADC，由人源化抗TROP2單抗，通過穩定性經過優化的CL2A連接子（連接子的抗體端採用甲磺醯基嘧啶實現與抗體不可逆偶聯），與毒素小分子T030（拓撲異構酶Ⅰ抑制劑）結合而成，藥物抗體比（DAR）平均高達7.4。本研究是這一創新藥物用於HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者II期佇列研究的首次公開報告。
研究方法
HR+/HER2-（包括HER2低表達和HER2零表達）轉移性乳腺癌患者接受SKB264 5mg/kg Q2W治療，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。研究納入的患者既往經內分泌治療失敗且至少接受過一次化療。腫瘤評估由研究者根據RECIST v1.1每8周評估一次。
研究結果
截止2023年4月12日，研究共入組41例患者，中位年齡50歲，其中61%的患者ECOG PS評分為1分。研究的中位隨訪時間為8.2個月。
主要不良反應以血液學毒性為主，最常見的≥3級治療相關不良事件(TRAE)為中性粒細胞計數降低（36.6%）、白細胞計數降低（22%）、貧血（14.6%）和血小板計數降低（9.8%）。大多數血液學毒性在治療的前兩個月內發生，並在接受G-CSF或促紅細胞生成素治療後得到恢復，無需輸血。17.1%（7/41）的患者因TRAE導致劑量降低，無TRAE導致的停藥或死亡。胃腸道TRAE發生率低，未觀察到與藥物相關的神經病變、間質性肺病/肺炎發生。
療效可評估的38例患者中，71%的患者為HER2低表達，47%的患者為原發內分泌耐藥，79%的患者既往接受了≥2線針對轉移性乳腺癌的化療，所有患者都接受過紫杉類藥物治療，65.8%的患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療。客觀緩解率（ORR）為36.8%，疾病控制率（DCR）為89.5%，6個月持續緩解（DoR）率為80%，中位無進展生存期（PFS）為11.1個月。所有亞組均獲益，包括HER2低表達和零表達、原發和繼發內分泌耐藥、既往使用和未使用過CDK4/6抑制劑的患者。
研究結論
SKB264在HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中顯示出可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。目前在HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中正在計畫開展兩項III期臨床研究：一項國內研究針對轉移性階段至少接受過一線化療的患者。另一項全球研究針對既往在轉移性階段未接受過化療的患者。
小結
此前，SKB264在經過多線治療的轉移性三陰乳腺癌（TNBC）以及非小細胞肺癌（NSCLC）患者中展現出良好的療效及可控的安全性，本屆ESMO，其在HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中再次顯示出了巨大的治療潛力，無疑為後續領域內更多系列研究的開展增加了信心。
2022 SABCS年會，SKB264釋放了用於局部晚期或轉移性三陰乳腺癌（TNBC）患者Ⅱ期拓展研究資料。在55例療效可評估的患者中，ORR為 43.6% ，DCR為 80% ，其中TROP2高表達患者的ORR為 55.2%。mDoR為11.5個月，mPFS為5.7個月，中位總生存期（mOS）為14.6個月，12個月OS率為66.4%。
2023 ASCO年會，SKB264公佈了用於經治的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期拓展研究資料。39例患者療效可評估，ORR為43.6%，DCR為94.9%，mDoR為9.3個月，6個月DoR率為77%，12個月OS率為70.6%。EGFR突變亞組人群的ORR為60%，DCR為100%，mDoR為9.3個月，mPFS為11.1個月，12個月OS率為80.7%。
已公佈的研究資料表明，SKB264治療晚期三陰性乳腺癌、晚期HR+HER2-乳腺癌和TKI治療失敗的EGFR突變的NSCLC，在ADC藥物中具有同類最佳潛質。
基於乳腺癌和肺癌的亮眼的研究資料，SKB264已獲得CDE授予的三項突破性療法認定，分別為單藥用於治療局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）、EGFR-TKI 治療失敗的局部晚期或轉移性EGFR 突變非小細胞肺癌（EGFRm NSCLC）和既往接受過至少二線系統化療的局部晚期或轉移性激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌。
在乳腺癌領域，SKB264單藥用於既往經二線及以上系統治療的局部晚期或轉移性三陰乳腺癌患者的III期註冊研究已達到主要研究終點，計畫年底申報上市。SKB264單藥用於既往至少經一線化療失敗的局部晚期或轉移性HR+HER2-乳腺癌患者的III期註冊研究已獲批開展。SKB264聯合KL-A167(抗PD-L1單抗)用於HER2陰性乳腺癌患者一線治療的Ⅱ期研究正在進行中。另外還有多項肺癌註冊研究正在快速推進中，並在積極探索聯合用藥、以及在其它實體瘤的應用。期待更多研究結果公佈，為全球腫瘤患者帶來福音！