Summary:
北京2021年11月15日 /美通社/ -- 慧寶源生物欣然宣佈，2021年11月中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）批准了慧寶源生物於2021年8月18日申請的在研新藥克來夫定（L-FMAU）開展針對慢性乙型肝炎（HBV）的III期臨床研究—標誌著慧寶源生物正在推進的肝病臨床研究獲得又一重要里程碑。
L-FMAU是慧寶源生物自耶魯大學引進並獲得抗乙肝大中華地區獨家許可權，依仗慧寶源生物技術顧問委員會主任鄭永齊院士（慧寶源生物創始人周驊博士耶魯實驗室導師）及周博士作為參與全球第一款（first-in-class）抗乙肝病毒藥物拉米夫定研發人之一，深諳抗乙肝藥物藥理及極限的背景致力把L-FMAU開發為新一代具功能性治癒潛力的乙肝best-in-class新藥。慧寶源生物堅持引進、吸收、再創新的研究策略，獲得世界頂級學府耶魯大學授權後，繼續從成藥性及實用方面深入研究，獲得了新的突破和進展。
HBV感染呈世界性流行，據WHO報道，全球約有2.57億慢性HBV感染者，全球每年約有88.7萬人死於HBV感染相關疾病。中國肝硬化和HCC患者中，由HBV所致者分別為77%和84%。據估計，目前中國一般人群HBsAg流行率為5%-6%，慢性HBV感染者約7,000萬例，其中CHB患者約2,000萬-3,000萬例。目前已上市藥物均難以達到乙肝功能性治癒，因此各種機制的藥物仍處在臨床階段，以求找到突破性療法，但多數處於I期或II期臨床階段，尚未有藥物獲批。
L-FMAU是耶魯大學鄭永齊院士實驗室發現的人工合成的β-L構型核甘類似物，與多數NAs不同，L-FMAU在細胞內磷酸化為克來夫定-5'-三磷酸鹽（CLV-TP），並與逆轉錄啟動蛋白靶向結合，非競爭性地抑制HBV複製，且不被摻入HBV DNA鏈中，並不參與線粒體DNA和細胞核DNA鏈複製。因此，L-FMAU與其他NAs的作用機制不同，對HBV DNA複製形成病毒基因組的所有過程，包括起始、聚合、延長等各階段都有抑製作用，從而抑制cccDNA形成。
除抑制病毒複製和降低cccDNA拷貝數外，慧寶源生物還發現L-FMAU對肝細胞免疫相關基因也有一定的調節作用，可以改變細胞微環境、重啟機體自身免疫及誘導細胞凋亡。鑒於L-FMAU抗病毒和免疫重啟雙重調節機制，慧寶源生物設計了脈衝給藥方式，以期達到患者停藥後持續病毒抑制，乃至部分患者達到功能性治癒的目的。
L-FMAU主要有如下兩方面的開發價值：1、可實現部分患者長期停藥，解決患者長期服藥的依從性問題及長期服用NAs腎功能受損的風險；2、脈衝式給藥可在一定程度上充分發揮其免疫重啟優勢及進一步的cccDNA/HBsAg清除能力，同時避免和解決L-FMAU長期連續用藥的劣勢；有望實現部分患者達到功能/臨床治癒遠期目標的潛力，給患者提供更優的治療方案。
回應此次里程碑，周博士表示：
「當年我在耶魯大學跟老師鄭院士學習藥理學，從參與全球第一款抗乙肝病毒藥物拉米夫定研究開始就立志為解決在肝病領域的臨床需求而努力；L-FMAU中國III期臨床試驗申請獲批對我們團隊是很大的鼓舞。綜合各方面的研究資料分析，也讓我們看到此藥同時在病毒靶點及細胞靶點的協同作用，很有特點。我們希望在後續的臨床試驗中能夠驗證通過抗病毒和免疫調節雙重機制有望實現功能/臨床治癒乙肝。另外，我們也在推進L-FMAU在抗癌方面的開發工作，希望把L-FMAU的特性開發出來，為臨床需求提供更優秀的服務。
功能/臨床治癒乙肝是很多生物科技公司追逐的賽道，但都在早、中期階段，尚無獲批藥品。肝病是國人需要解決的一大健康問題，也是公司的重點關注領域之一，我希望可以憑借自己的經驗背景貫徹落實研發為解決臨床需求服務、成藥性為先的理念，帶領公司走得更快更前。」
L-FMAU
臨床既往II/III期研究匯總
L-FMAU前期臨床研究顯示，停藥後有持續抑制的作用：
1、L-FMAU-102
L-FMAU-102為開放式、非隨機、多中心、劑量遞增II期臨床試驗，評估L-FMAU的持續抗病毒活性，患者治療28天後隨訪24周，第28周診視結束後符合要求的患者持續隨訪至40周和52周，試驗結果顯示，患者28天治療停藥後，所有劑量均有持續抑制的作用。直至治療後6個月（24周），全部劑量組仍有至少1.2lg的中位HBV-DNA持續降低。
2、L-FMAU-201
一共99位HBV患者以1:1:1的比值被隨機分成三組（安慰劑、L-FMAU 30 mg（一日一次）或L-FMAU 50 mg（一日一次）），所有患者在12周療程結束後被跟蹤隨訪24周（總共36周）。研究有88例患者完成36周研究，L-FMAU治療組63例。L-FMAU 30和50 mg組在12周的治療期間表現出顯著的HBV-DNA抑製作用。治療結束後仍能保持對HBV的抑製作用。在第36周（停止治療24周）時，HBV-DNA仍低於基線水平。
3、CLV-304
共63人納入試驗，考察CLV 30 mg在治療後的長期病毒抑制效應。試驗結果顯示，L-FMAU在相對短的治療週期內（24周給藥72周停藥），顯示出停藥後持續的病毒學應答。停藥後，持續病毒應答患者達到HBsAg滴度持續降低（-0.5log IU/ml），提示持續病毒應答患者可實現短期給藥長期停藥。目前其他治療HBV的核甘類似物在停藥後普遍出現病毒的快速反彈。
關於周博士
周驊博士為慧寶源生物創始人、董事長及首席科學家，學術及研發成就包括以下：
耶魯大學生物學系博士後/醫學院博士後
愛荷華州立大學遺傳學專業博士
國家「創新人才推進計劃」科技創新創業人才
抗腫瘤藥物開發國家地方聯合工程研究中心主任
科技部863農業生物領域評審專家
科技部863特殊生物資源重大項目專家主持人
科技部評估中心生物醫藥領域評審專家
中關村「高端領軍人才」
關於慧寶源生物
慧寶源生物由耶魯大學歸國學者及其團隊創建，致力於為腫瘤及肝病治療，以患者需求臨床價值為導向，創製個性化精準、更優的解決方案，並應用前沿生物技術系統化提升中藥水平。
慧寶源生物建有抗腫瘤藥物開發國家地方聯合工程研究中心、小分子藥、創新中藥系統化技術平台，擁有多項國際、國內專利技術，在研開發七項新藥產品管線，包括中國國家新藥創製重大專項1.1類抗癌創新藥，並涵蓋肝癌、慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、體重、血脂代謝紊亂等領域，全方位佈局肝病適應症；同時在膠質母細胞瘤（GBM）、胰腺癌、腎癌等尋求突破。
除了小分子化藥外，慧寶源生物也致力於開拓多分子多靶點解決慢性疾病、完全按國際標準評價CMC，臨床前藥效藥理、以及臨床療效的創新中藥賽道，補充很多小分子化藥單靶點易脫靶、不能輕易根治慢性疾病的痛點—有望通過努力講好一個新的「中國故事」。
在創新研發的同時，慧寶源秉承中西結合、化藥天然藥互補商業化佈局，現有9種生產劑型、82個產品批文；已建成並投產6.8萬平方米現代化生產基地並已有成熟的銷售團隊，戰略定位為「研產銷一體化」的全能型創新企業。
前瞻性陳述
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